【摘要】

人肝细胞癌（HCC）中维生素K2同源物甲基萘醌-4（MK-4）的细胞摄取减少，而这就限制了MK-4作为复发性HCC的安全长期抗肿瘤药物的作用，并导致脱γ-羧基的凝血酶（DCP）的产生。我们推测，将MK-4的γ-谷氨酰羧化活性形式——氢化甲基萘醌(MKH)-4能够有效地递送到HCC细胞中，并且对于调节HCC的生长至关重要。因此可能使其作为一种安全的抗肿瘤药物而应用。在本研究中，我们使用MKH的前药——盐酸MNAH-4 1,4-双-N,N-二甲基甘氨酸（MKH-DMG）验证了这一假说，并证明了其有效性。我们测定了MKH-DMG给药后PLC/PRF/5和Hep3B(DCP阳性)和SK-Hep-1(DCP阴性)细胞的胞内递送和随后的生长抑制，并与MK-4进行了比较。在脾-肝转移小鼠模型中测定了MKH-DMG在肝脏中抗肿瘤进展以及DCP形成的活性。MKH-DMG在体外表现出更大的MKH细胞内递送（AUC0-72小时的MKH）和对DCP阳性和DCP阴性HCC细胞系的生长抑制活性增加。MKH输送到细胞中与同时抑制生长的现象表明，MKH的活性形式为抑制HCC细胞生长。细胞周期停滞被确定为参与了MKH-DMG的生长抑制机制。此外，MKH-DMG在肝脏中对肿瘤进展有明显的抑制作用，在脾肝转移小鼠模型中，血浆DCP水平大幅下降。我们的研究结果表明，MKH-DMG是一种很有前途的候选抗肿瘤新药，可安全长期治疗HCC。

【出处】 PubMed